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AZILECT & registro; (comprimidos de rasagilina), 0,5 y 1 mg DESCRIPCIÓN AZILECT & registro; Los comprimidos contienen rasagilina (como mesilato), un fármaco basado en propargilamina indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática. Se designa químicamente como: 1H-Inden-1-amina, 2, 3-dihidro-N-2-propynyl-, (1R) -, metanosulfonato. La fórmula empírica de mesilato de rasagilina es (C 12 H 13 N) CH 4 SO 3 y su peso molecular es 267.34. Su fórmula estructural es: El mesilato de rasagilina es un polvo blanco a blanquecino, muy soluble en agua o etanol y poco soluble en isopropanol. Cada comprimido AZILECT para administración oral contiene rasagilina mesilato equivalente a 0,5 mg o 1 mg de base de rasagilina. Cada comprimido AZILECT también contiene los siguientes ingredientes inactivos: manitol, almidón, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico y talco. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción AZILECT es un inhibidor de la monoamino oxidasa irreversible indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática. AZILECT inhibe la MAO tipo B, pero los estudios adecuados para establecer si la rasagilina es selectivo para el tipo de MAO B (MAO-B) en los seres humanos todavía no se han llevado a cabo. MAO, una enzima que contiene flavina, se clasifica en dos especies moleculares principales, A y B, y se localiza en las membranas mitocondriales por todo el cuerpo en las terminales nerviosas, el cerebro, el hígado y la mucosa intestinal. MAO regula la degradación metabólica de las catecolaminas y serotonina en el SNC y los tejidos periféricos. MAO-B es la forma principal en el cerebro humano. En estudios animales ex vivo en el cerebro, el hígado y los tejidos intestinales, rasagilina ha demostrado ser un potente e irreversible de la monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B) inhibidor selectivo. Rasagilina a la dosis terapéutica recomendada también ha demostrado ser un inhibidor potente e irreversible de la MAO-B en las plaquetas. La selectividad de rasagilina para la inhibición de MAO-B solamente (y no de la MAO-A) en los seres humanos y la sensibilidad a la tiramina durante el tratamiento rasagilina en cualquier dosis no ha sido suficientemente caracterizado para evitar la restricción de tiramina dietética y aminas contenidas en los medicamentos. (Ver ADVERTENCIAS). Los mecanismos precisos de acción de rasagilina son desconocidos. Se cree Un mecanismo estar relacionada con su actividad inhibidora de la MAO-B, lo que provoca un aumento en los niveles extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. La alta concentración de dopamina y un aumento de la actividad dopaminérgica posterior es probable que mediar en los efectos beneficiosos de la rasagilina observados en modelos de disfunción motora dopaminérgica. farmacodinámica MAO plaquetaria Actividad en los Ensayos Clínicos Los estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad de Parkinson han demostrado que la rasagilina inhibe la MAO-B plaquetaria irreversible. La inhibición dura al menos 1 semana después de la última dosis. inhibición casi 25 a 35% de MAO-B se logró después de una dosis única de rasagilina 1 mg / día y más de 55% de inhibición de la MAO-B se logró después de una dosis única de rasagilina 2 mg / día. Más del 90% de inhibición se logró 3 días después de la dosificación diaria de rasagilina en 2 mg / día y este nivel de inhibición se mantiene 3 días después de la dosis. Las dosis múltiples de rasagilina de 0,5, 1 y 2 mg por día dieron como resultado la inhibición completa de MAO-B. farmacocinética farmacocinética de la rasagilina es lineal con la dosis en el rango de 1-10 mg. Su media en estado estacionario media vida es de 3 horas, pero no hay una correlación de la farmacocinética con su efecto farmacológico a causa de su inhibición irreversible de la MAO-B. Absorción Rasagilina se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es de aproximadamente 36%. Los alimentos no afectan el Tmáx de rasagilina, aunque la Cmax y la exposición (AUC) se redujeron en aproximadamente un 60% y 20%, respectivamente, cuando el medicamento se toma con una comida rica en grasas. Puesto que la AUC no se ve afectada de manera significativa, AZILECT puede administrarse con o sin alimentos (ver Dosis y administración). Distribución El volumen medio de distribución en estado estacionario es 87 L, lo que indica que la unión de rasagilina tejido está en exceso de unión a proteínas plasmáticas. Plasma proteína rangos de unión 88 a 94% con la extensión media de la unión de 61 a 63% a la albúmina humana en el rango de concentración de 1 a 100 ng / mL. Metabolismo y eliminación La rasagilina experimenta una biotransformación casi completa en el hígado antes de la excreción. El metabolismo de los ingresos de rasagilina a través de dos vías principales: N-desalquilación y / o hidroxilación para producir 1-amino-indano (AI), 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindano (3-OH-PAI) y 3-hidroxi-1- aminoindano (3-OH-AI). En experimentos in vitro indican que ambas vías de metabolismo rasagilina dependen del sistema del citocromo P450 (CYP), con CYP1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo de rasagilina. glucuronoconjugación de rasagilina y sus metabolitos, con la excreción urinaria posterior, es la principal vía de eliminación. Después de la administración oral de 14 rasagilina marcado con C, la eliminación se produjo principalmente por la orina y en segundo lugar, a través de las heces (62% de la dosis total en la orina y el 7% de la dosis total en las heces de más de 7 días), con una recuperación total calculado del 84% de la la dosis durante un período de 38 días. Menos del 1% de rasagilina se excreta como fármaco inalterado en la orina. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática Tras la administración de dosis repetidas (7 días) de rasagilina (1 mg / día) en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6), el AUC y la Cmáx aumentaron en 2 veces y 1,4 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos . En sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9), el AUC y la Cmáx aumentaron en 7 veces y 2 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. (Ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia Hepática y Dosis y administración, los pacientes con insuficiencia hepática). Insuficiencia renal datos concluyentes no están disponibles para los pacientes con insuficiencia renal. Como rasagilina no conjugada no se excreta por el riñón, la rasagilina se puede administrar en dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal leve. geriátrica Desde edad tiene poca influencia sobre la farmacocinética de rasagilina, se puede administrar a la dosis recomendada en los ancianos. Pediátrico AZILECT no se ha investigado en pacientes menores de 18 años de edad. Género ENSAYOS CLÍNICOS Para la comparación entre rasagilina 1 mg / día y placebo, no se detectaron diferencias en la efectividad basadas en la edad o el sexo. Uso complementario de AZILECT Dos, ensayos multinacionales aleatorios multicéntricos se llevaron a cabo en pacientes con enfermedad más avanzada de Parkinson tratados de forma crónica con levodopa y que experimentan fluctuaciones motoras (incluyendo, pero no limitado a, fin de dosis & quot; que desaparecen, & quot; repentina o al azar & quot; de & quot; etc. .). El primero (Estudio 1) se llevó a cabo en América del Norte (Estados Unidos y Canadá) y se compararon dos dosis (0,5 mg y 1 mg al día) de rasagilina y el placebo, mientras que la segunda (Estudio 2) se llevó a cabo fuera de América del Norte (varios países europeos, Argentina, Israel) y estudió una única dosis (1 mg al día) de rasagilina y el placebo. Los pacientes habían tenido la enfermedad de Parkinson durante un promedio de 9 años (rango de 5 meses a 33 años), había estado tomando levodopa durante un promedio de 8 años (rango de 5 meses a 32 años), y había estado experimentando fluctuaciones motoras durante aproximadamente 3 a 4 años (rango entre 1 mes y 23 años). Los pacientes mantuvieron diarios de los pacientes justo antes de la línea de base y en los intervalos especificados durante el juicio. Diarios registran una de las cuatro condiciones siguientes para cada intervalo de media hora en un plazo de 24 horas: & quot; en & quot; (Período de relativamente buena función y movilidad), ya sea como & quot; en & quot; sin discinesia o sin discinesia molesta, o & quot; en & quot; con discinesia molesta, & quot; & quot OFF; (Período de relativamente pobre función y la movilidad) o dormido. & Quot; Problemático & quot; disquinesia se define como la que interfiere con la actividad diaria del paciente. Todos los pacientes habían sido inadecuadamente controlada y se experimenta fluctuaciones motoras típicas de la enfermedad en estadio avanzado a pesar de recibir levodopa / inhibidor de la descarboxilasa. La dosis media de levodopa / inhibidor de la descarboxilasa fue de aproximadamente 700 a 800 mg (intervalo de 150 a 3000 mg / día). Los pacientes también se les permitió tomar dosis estables de medicaciones adicionales anti-PD a la entrada en los ensayos. En ambos ensayos, aproximadamente el 65% de los pacientes eran de agonistas de la dopamina y en el estudio de América del Norte (Estudio 1) aproximadamente un 35% llegó en entacapona. La mayoría de los pacientes que toman entacapona estaban tomando un agonista de la dopamina también. En ambos ensayos, la medida principal de eficacia fue el cambio en el número medio de horas que se gastaron en el & quot; & quot OFF; Estado al inicio del estudio en comparación con la media del número de horas que se gastaron en el & quot; & quot OFF; Estado durante el período de tratamiento. El primer estudio adjunto (Estudio 1) fue un, de dosis fija aleatorizado, ensayo de grupos doble ciego, llevado a cabo en paralelo 472 pacientes de la enfermedad de levodopa tratados de Parkinson que estaban experimentando fluctuaciones motoras. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo (159 pacientes), rasagilina 0,5 mg / día (164 pacientes), o rasagilina 1 mg / día (149 pacientes), y fueron tratados durante 26 semanas. Los pacientes promediaron aproximadamente 6 horas al día por la & quot; & quot OFF; Estado al inicio del estudio, según lo confirmado por los diarios de los. El segundo estudio adjunto (Estudio 2) fue un ensayo de grupos de doble ciego, aleatorizado, paralelo realizado en 687 pacientes con enfermedad de levodopa tratados de Parkinson que estaban experimentando fluctuaciones motoras. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo (229 pacientes), rasagilina 1 mg / día (231 pacientes) o un comparador activo, un inhibidor de la COMT toma junto con dosis programadas de levodopa / inhibidor de la descarboxilasa (227 pacientes). Los pacientes fueron tratados durante 18 semanas. Los pacientes promediaron aproximadamente 5,6 horas diarias en el & quot; & quot OFF; Estado al inicio del estudio según lo confirmado por los diarios de los. En ambos estudios rasagilina 1 mg una vez al día redujo & quot; & quot OFF; tiempo en comparación con el placebo cuando se añade a la levodopa en pacientes que experimentan fluctuaciones motoras (Tablas 2 y 3). La dosis más baja (0,5 mg) de rasagilina también redujo significativamente & quot; & quot OFF; del tiempo (Tabla 2), pero tuvo un efecto numéricamente menor que la dosis de 1 mg de rasagilina. En el estudio 2, el comparador activa también redujo & quot; & quot OFF; tiempo cuando se compara con placebo. Tabla 2. Los pacientes con enfermedad de Parkinson AZILECT como terapia coadyuvante (Estudio 1) Medida primaria de efectividad: Cambio en total diaria media & quot; & quot OFF; hora En ambos estudios, se le permitió reducir la dosis de levodopa dentro de las primeras 6 semanas si los efectos secundarios dopaminérgicos, incluyendo discinesia y alucinaciones, surgieron. En el estudio 1, la reducción de la dosis de levodopa ocurrió en el 8% de los pacientes del grupo placebo y en el 16% y el 17% de los pacientes del 0,5 mg / día y los grupos de 1 mg / día de rasagilina, respectivamente. En aquellos pacientes que tenían reducida la dosis de levodopa, la dosis se redujo en un promedio de alrededor del 7%, 9% y 13% en el grupo placebo, 0,5 mg / día, y 1 mg / día grupos, respectivamente. En el estudio 2, la reducción de la dosis de levodopa se produjo en el 6% de los pacientes del grupo placebo y en el 9% en el grupo / día 1 mg de rasagilina. En los pacientes que tuvieron su dosis de levodopa reduce, la dosis se redujo en un promedio de alrededor del 13% y del 11% en el grupo placebo y los grupos de rasagilina, respectivamente. Para la comparación entre rasagilina 1 mg / día y placebo en ambos estudios, no se detectaron diferencias en la efectividad basadas en la edad o el sexo. Varias evaluaciones de resultado secundarias en los dos estudios mostraron mejoras estadísticamente significativas con rasagilina. Estos efectos incluidos en las actividades de la vida diaria subescala (ADL) de la UPDRS realizaron durante una & quot; & quot OFF; período y la subescala motora de la UPDRS realizaron durante una & quot; en & quot; período. En ambas escalas, una respuesta negativa representa una mejora. Las tablas 4 y 5 muestran los resultados de los estudios 1 y 2. Tabla 4. Las medidas secundarias de eficacia (Estudio 1) Cambio del valor inicial para durar UPDRS AVD (Actividades de la Vida Diaria) subescala mientras que & quot; & quot OFF; UPDRS Motor subescala puntuación, mientras que & quot; en & quot; Tabla 5. Las medidas secundarias de eficacia (Estudio 2) Cambio desde el inicio UPDRS AVD (Actividades de la Vida Diaria) subescala mientras que & quot; & quot OFF; UPDRS Motor subescala puntuación, mientras que & quot; en & quot; INDICACIONES Y USO AZILECT (comprimidos de rasagilina) está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia inicial y como terapia adjunta a la levodopa. La eficacia de AZILECT se demostró en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana que recibían AZILECT como monoterapia y que no estaban recibiendo ningún tratamiento dopaminérgico concomitante. La eficacia de AZILECT como terapia adjunta se demostró en pacientes con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa. CONTRAINDICACIONES Meperidina y otros analgésicos AZILECT está contraindicado para su uso con la meperidina. Las reacciones graves se precipitó con el uso concomitante de la meperidina (Demerol por ejemplo, nombres comerciales y otros) e inhibidores de la MAO, incluyendo inhibidores de la MAO-B. Estas reacciones se han caracterizado por coma, hipertensión grave o hipotensión, depresión respiratoria severa, convulsiones, hiperpirexia maligna, excitación, colapso vascular periférica y la muerte. Al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de AZILECT y el inicio del tratamiento con meperidina. Por razones similares, AZILECT no se debe administrar con los agentes analgésicos tramadol, metadona y propoxifeno. Otras drogas AZILECT no debe utilizarse con el dextrometorfano agente antitusivo. La combinación de inhibidores de la MAO y el dextrometorfano se ha reportado que causa episodios breves de psicosis o comportamiento extraño. AZILECT también está contraindicado para su uso con la hierba de San Juan, mirtazapina (antidepresivo tetracíclico), y ciclobenzaprina (un relajante muscular tricíclicos). Las aminas simpaticomiméticas Al igual que otros inhibidores de la MAO, AZILECT está contraindicado para su uso con aminas simpaticomiméticas, como anfetaminas, así como productos para el resfriado y preparados adelgazantes que contienen vasoconstrictores (por ejemplo, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina y). reacciones hipertensivas severas han seguido las administraciones de los simpaticomiméticos y los inhibidores de MAO no selectivos. Al menos uno de los casos de crisis hipertensiva se ha informado en un paciente que toma las dosis recomendadas de un inhibidor de la MAO-B y un medicamento simpaticomimético (efedrina). Los inhibidores de la MAO AZILECT no debe administrarse junto con otros inhibidores de la MAO, debido al aumento del riesgo de inhibición de la MAO no selectivos que pueden conducir a una crisis hipertensiva. Al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de AZILECT y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO. Cirugía Al igual que con otros inhibidores de la MAO, los pacientes que toman AZILECT no deben ser sometidos a cirugía electiva que requiere anestesia general. Además, no se debe dar la cocaína o la anestesia local que contienen vasoconstrictores simpaticomiméticos. AZILECT deberá ser interrumpida al menos 14 días antes de la cirugía electiva. Si la cirugía es necesaria antes, benzodiazepinas, mivacurio, rapacuronio, fentanilo, morfina, la codeína y pueden usarse con cautela. feocromocitoma Al igual que con otros inhibidores de la MAO, AZILECT está contraindicado en pacientes con feocromocitoma. ADVERTENCIAS La necesidad de la restricción de la dieta tiramina y aminas Contenido en Medicamentos AZILECT tratamiento en cualquier dosis puede estar asociada con una crisis hipertensiva / & quot; & quot reacción de queso; si el paciente ingiere ricos en tiramina alimentos, bebidas o suplementos dietéticos o aminas (de exceso de medicamentos de venta libre). crisis hipertensiva, que en algunos casos puede ser fatal, consiste en la elevación marcada de la presión arterial sistémica y requiere tratamiento inmediato / hospitalización. MAO en el tracto gastrointestinal y el hígado (principalmente de tipo A) se piensa que brinda protección vital a partir de aminas exógenas (por ejemplo, tiramina) que tienen la capacidad, si se absorbe intacta, para causar una crisis hipertensiva, la denominada & quot;. Reacción de queso & quot ; Si cantidades significativas de ciertas aminas exógenos a tener acceso a la circulación sistémica - por ejemplo, tiramina de queso fermentado, el vino tinto, el arenque, o aminas tos contenida en el exceso de medicamentos de venta libre / calor - que puede provocar la liberación de noradrenalina, lo que puede aumentar significativamente la presión arterial sistémica. inhibidores de la MAO que inhiben selectivamente MAO-B son generalmente desprovista del potencial de causar una crisis hipertensiva / & quot; reacción queso & quot; a dosis relativamente bajas definidas en la que la sensibilidad de tiramina se ha caracterizado. La selectividad de rasagilina para la inhibición de MAO-B (y no de la MAO-A) en los seres humanos no ha sido suficientemente caracterizado para permitir el tratamiento rasagilina sin restricción de tiramina dietética o aminas contenidas en los medicamentos. Incluso para & quot; & quot selectiva; inhibidores de la MAO-B, la selectividad para la inhibición de MAO-B típicamente disminuye y se pierde en última instancia como la dosis se incrementa más allá de los niveles de dosis en particular. Los pacientes que reciben rasagilina deben ser instruidos sobre el contenido de tiramina de alimentos y bebidas (ver tabla a continuación) y los medicamentos que contienen aminas que deben ser evitados. Las aminas simpaticomiméticas que se encuentran en over-the-counter medicamentos que deben ser evitados incluyen pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina y. También es necesario mantener esta restricción tiramina dietética y la evitación de aminas exógenas contenidas en los medicamentos para 2 semanas después de la interrupción de rasagilina debido a la inhibición irreversible de la enzima MAO y la necesidad de nueva síntesis de la enzima MAO. Los pacientes deben ser instruidos acerca de los signos y síntomas de la elevación de la presión arterial marcada que podrían representar una emergencia hipertensiva que requiere tratamiento inmediato / hospitalización. Estos incluyen dolor de cabeza, visión borrosa / trastornos de la visión, dificultad para pensar, estupor / coma, convulsiones, dolor en el pecho, náuseas o vómitos inexplicables, o de signos o síntomas de un derrame cerebral. Los pacientes deben ser informados de inmediato en contacto con un proveedor de servicios médicos para informar de cualquier dolor de cabeza severo u otros síntomas atípicos o inusuales no experimentado previamente que podrían ser debido a una crisis hipertensiva. (Ver PRECAUCIONES-Información para los pacientes. Sobredosis. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Clases de alimento o Los alimentos ricos en tiramina y bebidas de PRECAUCIONES Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad carcinogénesis Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad año en ratones CD-1 en (sonda) dosis orales de 1, 15 y 45 mg / kg y en ratas Sprague-Dawley a (sonda) dosis orales de 0,3, 1 y 3 mg / kg ( machos) o 0,5, 2, 5, y 17 mg / kg (hembras). En las ratas, no hubo un aumento en los tumores en cualquier dosis ensayada. Las exposiciones plasmáticas en la dosis más alta ensayada fueron de aproximadamente 33 y 260 veces, en ratas machos y hembras, respectivamente, las exposiciones plasmáticas esperadas en humanos a la dosis máxima recomendada (MRD) de 1 mg / día. En ratones, hubo un incremento en tumores de pulmón (adenomas combinados / carcinomas) a los 15 y 45 mg / kg los machos y hembras. Las exposiciones plasmáticas asociadas a la dosis sin efecto (1 mg / kg) fueron aproximadamente 5 veces mayores que se espera en los seres humanos en el MRD. El potencial carcinogénico de rasagilina se administra en combinación con levodopa / carbidopa no se ha examinado. mutagénesis Rasagilina era reproducible clastogénico en ensayos in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos en en presencia de activación metabólica y fue mutagénico y clastogénico en el ensayo tk in vitro de linfoma de ratón en ausencia y presencia de activación metabólica. Rasagilina fue negativo en el ensayo in vitro de mutación inversa bacteriana (Ames), el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo, y el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones CD-1. Rasagilina también fue negativa en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones CD-1 cuando se administra en combinación con levodopa / carbidopa. Deterioro de la fertilidad Rasagilina no tuvo efecto sobre el apareamiento o la fertilidad en ratas macho tratadas antes y durante el período de apareamiento, o en ratas hembra tratadas desde antes del apareamiento hasta el día 17 de la gestación a dosis orales de hasta 3 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la exposición plasmática esperada rasagilina (AUC) en la dosis máxima recomendada en humanos [1 mg / día]). El efecto de la rasagilina se administra en combinación con levodopa / carbidopa en el apareamiento y la fertilidad no se ha examinado. Embarazo Categoría C No se observó ningún efecto sobre el desarrollo embrionario y fetal en un apareamiento / fertilidad combinado y el estudio del desarrollo embrionario y fetal en ratas hembra a dosis de hasta 3 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la exposición rasagilina plasmática esperada (AUC) en el máximo recomendado dosis humana [MRHD, 1 mg / día]). Efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal en conejo no han sido adecuadamente evaluados. En un estudio en el que ratas preñadas fueron dosificados con rasagilina (0,1, 0,3, 1 mg / kg / día) por vía oral, desde el inicio de la organogénesis a día 20 post-parto, supervivencia de las crías se redujo y el peso corporal descendencia se redujo a dosis de 0,3 mg / kg / día y 1 mg / kg / día (10 y 16 veces la exposición esperada rasagilina plasma [AUC] en la MRHD). No hubo datos disponibles de plasma en la dosis sin efecto (0,1 mg / kg); Sin embargo, esa dosis es 1 veces la MRHD sobre una base de mg / m2. El efecto de rasagilina en el desarrollo físico y de comportamiento no se evaluó adecuadamente en este estudio. Rasagilina se puede administrar como un tratamiento complementario al tratamiento con levodopa / carbidopa. En un estudio en el que ratas preñadas fueron dosificados con rasagilina (0,1, 0,3, 1 mg / kg / día) y levodopa / carbidopa (80/20 mg / kg / día) (solo y en combinación) durante todo el período de organogénesis, hay produjo una mayor incidencia de costillas onduladas en fetos de ratas tratadas con rasagilina en combinación con levodopa / carbidopa en 1/80/20 mg / kg / día (aproximadamente 8 veces la AUC plasmática esperada en humanos a la dosis humana máxima recomendada y 1/1 veces las DMRH de levodopa / carbidopa [800/200 mg / día] sobre una base de mg / m2). En un estudio en el que los conejos embarazadas se dosificaron durante todo el período de organogénesis con rasagilina solo (3 mg / kg) o en combinación con levodopa / carbidopa (rasagilina: 0,1, 0,6, 1,2 mg / kg, levodopa / carbidopa: 80/20 mg / kg / día), un aumento en la muerte del embrión fetal se observó a dosis de rasagilina de 0,6 y 1,2 mg / kg / día cuando se administra en combinación con levodopa / carbidopa (aproximadamente 7 y 13 veces, respectivamente, el AUC de rasagilina plasma en el DMRH). Hubo un aumento en las anormalidades cardiovasculares con levodopa / carbidopa sola (1/1 veces la MRHD en mg / m2) y en mayor medida cuando rasagilina (en todas las dosis; 1-13 veces el AUC de rasagilina plasma a la DMRH ) se administró en combinación con levodopa / carbidopa. No hay estudios adecuados y bien controlados de rasagilina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, AZILECT debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Las madres lactantes En ratas rasagilina ha demostrado inhibir la secreción de prolactina y puede inhibir la secreción de leche en las mujeres. No se sabe si la rasagilina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra AZILECT a una mujer lactante. uso pediátrico La seguridad y eficacia de AZILECT en la población pediátrica no se han estudiado. uso geriátrico Aproximadamente la mitad de los pacientes en los ensayos clínicos fueron de 65 y más años. No hubo diferencias significativas en el perfil de seguridad de los pacientes geriátricos y no geriátricos. REACCIONES ADVERSAS Durante el desarrollo clínico de AZILECT, 1361 pacientes con enfermedad de Parkinson recibieron rasagilina como monoterapia inicial o como terapia adjunta a la levodopa. Como estas dos poblaciones diferentes, no sólo en el uso adjunto de levodopa durante el tratamiento rasagilina, sino también en la gravedad y duración de la enfermedad, pueden tener riesgos diferenciales para diversos eventos adversos. Por lo tanto, la mayoría de los datos adversos eventos en esta sección se presentan por separado para cada población. Los pacientes que reciben tratamiento inicial AZILECT como monoterapia Eventos adversos que provocaron la interrupción en estudios clínicos controlados: En los estudios doble ciego, controlados con placebo realizados en pacientes que recibían AZILECT como monoterapia, aproximadamente el 5% de los 149 pacientes tratados con rasagilina interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos en comparación con el 2% de los 151 pacientes que recibieron placebo. El único efecto adverso que llevó a la suspensión de más de un paciente era alucinaciones. La incidencia de eventos adversos en estudios clínicos controlados: Los eventos adversos más comúnmente observados que se produjeron en ≥ 5% de los pacientes que recibían AZILECT 1 mg en monoterapia (n = 149) que participan en el ensayo doble ciego, controlado con placebo y que fueron al menos 1,5 veces la incidencia en el grupo placebo ( n = 151), fueron el síndrome de la gripe, artralgia, depresión, dispepsia, y la caída. Tabla 6 se enumeran los eventos adversos que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes que recibían AZILECT como monoterapia participar en el ensayo doble ciego, controlado con placebo y fueron numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo emergente del tratamiento. Tabla 6. emergentes del tratamiento * Eventos adversos en AZILECT 1 mg Teñidos de monoterapia Pacientes Otros eventos de importancia clínica potencial informado en un 1% o más de los pacientes que recibían AZILECT como monoterapia, y al menos tan frecuentes como en el grupo de placebo, en orden de mayor a menor frecuencia incluyen: mareos, diarrea, dolor en el pecho, la albuminuria, reacción alérgica, alopecia , angina de pecho, la anorexia, el asma, las alucinaciones, la impotencia, la leucopenia, disminución de la libido, pruebas de función hepática, carcinoma de piel, síncope, erupción vesiculobullosa, vómitos. No hubo diferencias significativas en el perfil de seguridad basada en la edad o el sexo. Los pacientes que reciben AZILECT como complemento del tratamiento con levodopa Eventos adversos que provocaron la interrupción en estudios clínicos controlados: En un estudio doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1) llevó a cabo en pacientes tratados con AZILECT como complemento del tratamiento con levodopa, aproximadamente el 9% de los 164 pacientes tratados con AZILECT 0,5 mg / día y 7% de los 149 pacientes tratados con AZILECT 1 mg / día interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos en comparación con el 6% de los 159 pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos que llevaron a la suspensión de más de un paciente rasagilina tratados fueron: diarrea, pérdida de peso, alucinaciones, y erupción cutánea. la presentación de informes de eventos adversos se consideró más fiable para el Estudio 1 que para el segundo ensayo controlado (Estudio 2); por tanto, sólo los datos de los eventos adversos de Estudio 1 se presentan en esta sección de etiquetado. La incidencia de eventos adversos en estudios clínicos controlados: Los eventos más comúnmente observados adversos que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibían AZILECT 1 mg (n = 149) como complemento a la terapia con levodopa que participan en el ensayo doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1) y que eran al menos 1,5 veces la incidencia en el grupo de placebo (n = 159) con el fin de diferencia decreciente en la incidencia fueron discinesia, lesión accidental, pérdida de peso, hipotensión postural, vómitos, anorexia, artralgias, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, erupción cutánea, equimosis, somnolencia y parestesia. Tabla 7 se enumeran los eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes tratados con AZILECT 1 mg / día como complemento del tratamiento con levodopa participar en el ensayo doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1) y que fueron numéricamente más frecuentes de lo el grupo de placebo. La tabla también muestra las tarifas de los tratados con 0,5 mg en el estudio 1. Tabla 7. Incidencia de emergentes del tratamiento * Eventos adversos en pacientes que recibían AZILECT como complemento del tratamiento con levodopa en el Estudio 1 Varios de los eventos adversos más comunes parecía relacionada con la dosis, incluyendo la pérdida de peso, hipotensión postural, y sequedad de boca. Otros eventos de importancia clínica potencial reportado en el estudio 1 en un 1% o más de los pacientes tratados con rasagilina 1 mg / día como complemento del tratamiento con levodopa, y por lo menos tan frecuentes como en el grupo de placebo, en orden de mayor a menor frecuencia incluyen: carcinoma de piel , la anemia, la albuminuria, la amnesia, la artritis, bursitis, accidente cerebrovascular, confusión, disfagia, epistaxis, calambres en las piernas, prurito, úlceras en la piel. No hubo diferencias significativas en el perfil de seguridad basada en la edad o el sexo. Otros efectos adversos observados durante todas Fase 2/3 Ensayos Clínicos Rasagilina se administró a aproximadamente 1.361 pacientes durante todos los ensayos clínicos de fase PD 2/3. Alrededor de 283 pacientes recibieron rasagilina durante al menos un año, aproximadamente 410 pacientes recibieron rasagilina durante al menos dos años, 116 pacientes recibieron rasagilina durante al menos 3 años, y 245 pacientes recibieron rasagilina durante más de 3 años, con algunos pacientes tratados durante más de 5 años. El perfil de seguridad a largo plazo fue similar a la observada con más corta duración de la exposición. Las frecuencias que figuran a continuación representan la proporción de los 1361 individuos expuestos a rasagilina que experimentaron eventos del tipo citado. Todos los eventos que se produjeron al menos dos veces (o una vez para eventos graves o potencialmente graves), con excepción de las ya enumeradas anteriormente, eventos triviales, términos demasiado vagos para ser eventos significativos, adversos sin relación plausible tratamiento, y los acontecimientos que se esperarían en pacientes de la edad estudiados fueron reportados sin tener en cuenta la determinación de una relación causal con rasagilina. Los eventos se clasifican dentro de las categorías de sistemas orgánicos y se enumeran en orden decreciente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en al menos 1/100 pacientes, los eventos adversos poco frecuentes se definen como los que ocurren en al menos 1/100 a 1/1000 pacientes y los eventos adversos raros se definen como los que ocurren en menos de 1/1000 pacientes. Cuerpo como un todo: Frecuentes: astenia Poco frecuentes: escalofríos, edema facial, dolor en el costado, reacción de fotosensibilidad Sistema cardiovascular: Frecuente: bloqueo de rama Poco frecuentes: tromboflebitis profunda, insuficiencia cardíaca, migraña, infarto de miocardio, flebitis, taquicardia ventricular Raras: trombosis arterial, arritmia auricular, bloqueo AV completo, bloqueo AV de segundo grado,, hemorragia cerebral bigeminismo, isquemia cerebral, La fibrilación ventricular El sistema digestivo: Frecuentes: hemorragia gastrointestinal Poco frecuentes: colitis, úlcera esofágica, esofagitis, incontinencia fecal, obstrucción intestinal, úlceras bucales, úlcera de estómago, estomatitis, edema de lengua Raras: hematemesis, gastritis hemorrágica, perforación intestinal, estenosis intestinal, ictericia, perforación grande delgado , megacolon, melena Sistema hemático y linfático Sistema: poco frecuentes: anemia macrocítica Raras: púrpura, trombocitopenia Trastornos metabólicos y nutricionales: poco frecuentes: hipocalcemia Sistema musculoesquelético: necrosis ósea, atrofia muscular Raras:: baja frecuencia de la artrosis Sistema nervioso: Frecuentes: trastornos de la marcha, la ansiedad, hiperquinesia, hipertonía, neuropatía, temblor Poco frecuentes: agitación, afasia, parestesia peribucal, convulsiones, delirio, demencia, disartria, disautonomía, disestesia, labilidad emocional, parálisis facial, caída del pie, hemiplejía, hipoestesia , falta de coordinación, reacción maníaca, mioclono, neuritis, la neurosis, reacción paranoide, trastorno de la personalidad, psicosis, caída de la muñeca Raras: la apatía, el delirio, la hostilidad, reacción depresiva maníaca, mielitis, la neuralgia, la depresión psicótica, estupor Sistema respiratorio: Frecuente: aumento de la tos Poco frecuentes: la apnea, enfisema, laringismo, derrame pleural, neumotórax Raras: neumonía intersticial, edema de laringe, fibrosis pulmonar Piel y apéndices: Poco frecuentes: el eczema, la urticaria Raras: dermatitis exfoliativa, vitiligo Sentidos especiales: Poco frecuente: blefaritis, sordera, diplopía, hemorragia ocular, dolor ocular, glaucoma, queratitis, ptosis, degeneración de la retina, alteración del gusto, del campo visual raro defecto: ceguera, parosmia, fotofobia, desprendimiento de retina, hemorragia retiniana, estrabismo, pérdida del gusto , trastorno vestibular La experiencia posterior a la comercialización SOBREDOSIS DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN CÓMO SUMINISTRADO Almacenamiento
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